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阿尔茨海默病临床诊断生物标志物研究进展

2021/6/8 17:47:40 浏览次数:349

2021年6月7日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准一款治疗阿尔茨海默病(俗称老年痴呆症)的新药。

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据介绍,这是美国自2003年以来批准的首款治疗阿尔茨海默病的药物,也是首款靶向该疾病潜在病理生理学机制的疗法。该药由美国生物科技公司渤健研发,数据显示能够减少病人脑组织内的类淀粉蛋白Beta,而这种物质沉积一般相信是导致脑退化的原因。


阿杜那单抗的年治疗费用是5.6万美元,据生产商渤健首席执行官冯纳玺在采访中提到,这个定价是合理的,该公司承诺未来四年不会提高这款药品的价格。


阿尔茨海默病(AD)是老年期痴呆最常见的一种类型,患者思维、记忆和独立性会因此受损,影响生活质量以及死亡,正如FDA在声明中所说“这是一种毁灭性疾病”。


从全球来看,据国际阿尔茨海默病协会(ADI)发布的《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示,目前全世界至少有5000万的痴呆患者,到2050年预计将达到1.52亿,其中约60%-70%为阿尔茨海默病患者。


阿尔兹海默病的治疗难点在于其发病机制并未完全清晰。目前,比较公认的机制是认为β淀粉样蛋白( amyloid-β,Aβ) 的生成和清除失衡是神经元变性和痴呆发生的始动因素,异常水平的β-淀粉样蛋白在大脑神经元之间形成的斑块具有神经毒性,导致神经元变性。


阿尔茨海默病筛查


AD 的诊断方法主要有病理学检查、影像学检查和免疫学检查。阿尔茨海默病(AD) 筛查包含以下两个指标:人磷酸化tau-181蛋白、人β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)。该项目是与AD发病密切相关的两种生物学标志物。该部分脑蛋白质会从脑脊液进入血液,在血液中即可被检测。研究表明,在AD临床前期就可在血清中检测到p-tau-181和Aβ1-42。对AD患者的早期检测有着重要的临床价值。

高风险人群应定期进行Aβ1-42及p-tau-181联合检测评估,当Aβ1-42或p-tau-181其中1项指标异常,提示AD患病风险,需两项联合动态观察,注意风险管控。当2项指标都异常,结合动态检测结果及专业诊断,确定所处的临床时期,对症制定治疗方案和护理方案。


脑脊液生物标志物


理想情况下,阿尔茨海默病(AD)的生物标志物应该能够在早期高精度检测出AD的病理变化,而与大脑胞外空间直接接触的脑脊液成为了科学家首选的研究对象。在脑脊液中,有一系列与AD的病理生理紧密相关的物质。


1、Aβ和tau蛋白:

脑脊液中Aβ42 表达变化可以反映纤维状Aβ含量的变化,从而间接反映Aβ斑块在脑组织的负荷状态。


 2、β-分泌酶1(BACE1):

BACE1是Aβ生成的限速酶。在淀粉样前体蛋白的加工过程中,APP分别被γ-分泌酶和β-分泌酶所降解,生成Aβ片段。


 3、神经丝轻链蛋白(NFL):1997年科学家发现AD患者脑部病变的特征之一就是具有NFL的阳性免疫组织化学表达,主要表现为高度磷酸化后的积累。


 4、几丁质酶-3样蛋白-1(YKL-40):

在AD和其他神经退行性疾病的病理生理学中,由于中枢神经的炎症作用,神经炎症生物标志物越来越受重视。YKL-40在细胞的各种反应中扮演着不同的角色-主要为增殖,转化和生存。


5、神经元正五聚蛋白Ⅱ(NPTX2):


NPTX2是一个长的正五聚神经元蛋白的一部分,它的另外两个部分包括NPTX1和NPTXR。 


6、微小RNA(miRNA):

miR-29a / b-1簇的丧失与阿尔茨海默病中增加的BACE1活性相关,指向潜在的致病关联。


7、视锥蛋白样蛋白1(VILIP-1):

VILIP-1是高度表达的神经元钙离子感受器蛋白。研究发现AD患者CSF中VILIP-1水平显著增高,轻度和中度AD患者的VILIP-1水平没有明显差异。


8、F2-异前列烷:

在AD的发病机制中,自由基损伤神经元后会导致脂质过氧化,从而增加F2-异前列烷的产生。

外周血生物标志物


随着对AD早期筛查需求量的增长,脑脊液因其在腰穿过程中的有创性,样本量少以及不易在基层普及等原因,不适于在广大人群中开展。血液因易与操作,容易采集的特点,成为AD生物标志物的又一研究方向。以下就部分有前景的外周血生物标志物进行简述。


 1、Aβ蛋白:

有许多研究检测AD患者血浆中的Aβ含量,将其作为一个生物标志物对待。但是目前已经有文献报告说血浆中Aβ的浓度无法预测临床的AD的发展,并且在试验样品中Aβ浓度与AD诊断前的浓度无明显变化,表明血浆中的Aβ含量不是用于鉴定AD风险的有用的生物标志物。


2、tau蛋白:

阿尔茨海默病的发病机制与tau蛋白密切相关。有研究发现,AD患者脑脊液中tau蛋白的含量相对于正常对照组来说高2-3倍。


3、肿瘤坏死因子(TNF-α):

神经炎性病变在AD病理生理过程中占据着很重要的地位,在AD进展过程中有一个推动作用。TNF-α可以促进T细胞产生各种炎症因子,进而促进炎症的发生。


 4、载脂蛋白E(APOE):

目前研究发现在AD患者和MCI患者血样测定和海马体积测量中,发现血液中低水平的APOE与海马体积的缩小存在明显的关系。


5、血小板APP比值:

Aβ蛋白起源于类淀粉前体蛋白(APP)。APP有三种不同的分子量亚型:130KDa,110KDa和106KDa。


6、可溶性低密度脂蛋白受体相关蛋白(SLRP):

AD患者的老年斑中可以检测到低密度受体相关蛋白-1(LRP1)。SLRP是LRP1的胞外段被剪切后释放入血浆的515KDa蛋白。SLRP是一种保护性蛋白,它可以阻止外周血中大部分Aβ蛋白通过血脑屏障进入脑内。


来源:澎湃新闻、《阿尔茨海默病的临床诊断生物标志物和治疗进展